İspaniyalı fatih Don Nuño Beltrán de Guzmánın bu ərazilərdəki hökmranlığını və gücünü artırmaq üçün ölkənin qərb torpaqlarına davamlı müdaxilələri Yeni Qalisiya Krallığı adlanan yeni bir vilayətin qurulması ilə nəticələndi.
Bölgədə ispanlar içərisində qurduqları yaşayış məntəqələrini daim dağıdan müxtəlif yerli qruplar yaşayırdı. Nuño de Guzmánın leytenantı, kapitan Juan B. de Oñate, bu vilayətləri sakitləşdirmək və Nochistlán adlanan yerdə Villa de Guadalajara'yı tapmaq üçün əmr aldı, bu, 5 yanvar 1532-ci ildə həyata keçirdiyi bir həqiqət idi. Şəhərə edilən tez-tez yerli hücumlar. bir il sonra Tonala'ya və daha sonra Tlacotlán'a köçmək məcburiyyətində qaldı. Üçüncü bir köçürmə, şəhərin 14 Fevral 1542-də Yeni Galisiya və Don Antonio de Mendoza valisi olaraq Cristóbal de Oñate'nin iştirakı ilə qəti şəkildə qurulduğu Atemajac Vadisindəki qəsəbəyə yerləşməsi üçün edildi. sonra Miguel de Ibarra ya bələdiyyə başçısı və leytenant qubernator təyin edən Yeni İspaniyanın canişini.
Şəhər sürətlə inkişaf etdi və o zaman dini və mülki güclərin yerləşdiyi Compostela (indiki Tepic) ilə rəqabət etməyə başladı, beləliklə Guadalajara sakinləri Audiencia rəhbərliyinə belə bir təzyiq göstərdilər ki, kral II Felipe, Compostela'dan Guadalajara'ya, Katedral, Kral Məhkəməsi və Xəzinə səlahiyyətlilərinə köçmək üçün 10 May 1560 tarixli bir Cédula nəşrinə qərar verdi.
Şəhər quruluşu digər müstəmləkə şəhərlərinə görə planlaşdırılırdı, buna görə də planı San Fernando meydanından olan bir şahmat lövhəsi şəklində inkişaf etdirildi. Daha sonra Mexicaltzingo və Analco məhəllələri Fray Antonio de Segovia tərəfindən və Mezquitán məhəlləsi tərəfindən qurulmuşdur. Bələdiyyə binaları da hazırkı San Agustín məbədi və Ədalət Sarayının yerləşdiyi ilk kilsə kilsəsi ilə üzbəüz inşa edildi.
Bu gün müstəmləkə binalarında məhsuldar olan möhtəşəm şəhər, memar Martín Casillas tərəfindən 1561-1618 arasında inşa edilmiş, mütləq görülməli bir yer olan Katedral kimi bir çox uyğun memarlıq nümunəsi nümayiş etdirir. Onun tərzi başlanğıc baroku kimi təsnif edilmişdir. Möhkəm quruluşu, binanın orijinal üslubuna aid olmasa da, hazırda Guadalajara'nın paytaxtının bir simvolu kimi tanınan maraqlı qüllələri ilə Plaza de Guadalajara'nın qarşısında yüksəlir. İbtidai qüllələr 19-cu əsrdə bir zəlzələ ilə məhv edildi, buna görə də bu günə qalanları əlavə edildi. Məbədin içi krujevadan düzəldilmiş tonozları da daxil olmaqla yarı gotik üslubdadır.
16-cı əsrdən qalan digər dini məntəqələr, 1542-ci ildə Analco məhəlləsində, çayın yaxınlığında qurulan və Reformasiyada demək olar ki, tamamilə məhv edilmiş San Francisco manastırıdır. Təvazökar Süleyman xəttlərindən ibarət Barok fasadı ilə 17-ci əsrin sonunda təmir edilmiş məbədi qorunub saxlanılır. San Agustín manastırı, 1573-cü ildə II Felipe Krallığının Sərəncamı ilə qurulmuşdur və hal-hazırda məbədini sərt Herrerian xətlərinin fasadıyla və iç hissəsini yivli tonozlarla qoruyur.
Monasti fondlardan biri olan Santa María de Gracia, 1590-cı ildə San Agustín Plazasının qarşısında tikilmiş və pulunu Hernán Gómez de la Peña tərəfindən ödənilən Puebla'dan olan Dominik rahibələr tərəfindən işğal edildi. İnşaat, altı bloku işğal etməyə başladı, baxmayaraq ki, bu gün yalnız 18-ci əsrin ikinci yarısından neoklasik bir fasadla yalnız məbədi davam edir.
